Nature：巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的CYSLTR2 和 P2RY6 是神經(jīng)酰胺 C16:0誘發(fā)炎癥小體活化的內(nèi)源性受體

2025年2月26日，2025 年 3 月 6 日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孔煒教授團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長(zhǎng)濤教授團(tuán)隊(duì)及中日友好醫(yī)院心臟科鄭金剛教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis"的研究性論文。該研究First鑒定了神經(jīng)酰胺的內(nèi)源性受體——CYSLTR2（cysteinyl leukotriene receptor 2，半胱氨酰白三烯受體2） 和 P2RY6（pyrimidinergic receptor P2Y6，嘧啶能受體P2Y6）。CYSLTR2和 P2RY6是神經(jīng)酰胺 C16:0 在內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中誘發(fā)炎癥小體活化的內(nèi)源性受體，當(dāng)這兩種受體識(shí)別神經(jīng)酰胺后，會(huì)觸發(fā)Gq蛋白的激活，進(jìn)而引發(fā)炎癥小體的活化，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成顯著加劇。闡明了神經(jīng)酰胺加重動(dòng)脈粥樣硬化的作用及分子機(jī)制，解析了神經(jīng)酰胺-CYSLTR2 復(fù)合物結(jié)構(gòu)，從而為動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病帶來(lái)了全新治療靶點(diǎn)。

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis）是指血管內(nèi)壁的粥樣脂質(zhì)斑塊沉積，是心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）的主要病因之一，占心血管疾病病理的約60%。動(dòng)脈粥樣硬化是引發(fā)心肌梗死、腦卒中等嚴(yán)重心血管事件的“罪魁禍?zhǔn)?。長(zhǎng)期以來(lái)，以他汀類藥物為“主力軍"的降低低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）的治療策略僅使心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了約三分之一。仍有相當(dāng)數(shù)量的患者，即便血脂水平已降至達(dá)標(biāo)范圍，卻依舊面臨“殘余風(fēng)險(xiǎn)"。尤其是慢性腎病（CKD）患者，隨著腎功能逐漸衰退，通過(guò)降低膽固醇來(lái)預(yù)防心血管疾病的療效逐漸減弱，在終末期腎病患者群體中，這一預(yù)防效果甚至幾乎消失。

神經(jīng)酰胺屬于鞘脂類物質(zhì)，由鞘氨醇鏈與不同長(zhǎng)度的脂肪酸鏈經(jīng)酰胺鍵連接而成。臨床研究表明，循環(huán)血中的長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能夠獨(dú)立于膽固醇對(duì)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，因此被形象地稱為“第二膽固醇"。然而，循環(huán)中的長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺究竟如何加劇動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展？是否存在膜受體，如G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-coupled Receptors，GPCR）等，介導(dǎo)其致病信號(hào)傳導(dǎo)？這一系列問(wèn)題長(zhǎng)期以來(lái)成為科學(xué)界亟待攻克的難題。

研究首先建立小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)外源性C16:0神經(jīng)酰胺顯著增加AAV-PCSK9+HFD處理的野生型小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。這種作用通過(guò)caspase-1敲除、IL-1β中和抗體或IL-1受體拮抗劑減弱。體外實(shí)驗(yàn)表明，C16:0神經(jīng)酰胺以濃度依賴性方式顯著上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中IL-1β的產(chǎn)生。然后，作者探討了神經(jīng)酰胺是否可以通過(guò)GPCRs激活NLRP3炎癥小體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膜受體偶聯(lián)Gq可能介導(dǎo)神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的炎癥小體激活。抑制Gq信號(hào)傳導(dǎo)則阻斷C16:0神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的鈣增加和IL-1β產(chǎn)生。類似地，C16:0神經(jīng)酰胺迅速誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣增加，而這被Gq抑制劑抑制。綜上，C16:0神經(jīng)酰胺可能激活內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的Gq偶聯(lián)GPCRs。

為了明確CYSLTR2和P2RY6是否介導(dǎo)神經(jīng)酰胺的致病作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了動(dòng)脈粥樣硬化模型，并給予Cysltr2-/-小鼠或P2ry6-/-小鼠外源C16:0神經(jīng)酰胺。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然受體敲除不影響血漿膽固醇和神經(jīng)酰胺的水平，但顯著減輕了外源神經(jīng)酰胺C16:0加重的動(dòng)脈粥樣硬化。雙敲除兩個(gè)受體進(jìn)一步減輕了小鼠的斑塊負(fù)荷。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還收集了284例不同腎功能分期的冠心病患者的血漿樣本，發(fā)現(xiàn)隨著腎功能的下降，神經(jīng)酰胺（C16:0、C18:0和C24:1等）的血漿濃度顯著增加，且多種神經(jīng)酰胺的血漿水平與冠心病病變嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)提示長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺可能是慢性腎病合并冠心病患者新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

為了探究神經(jīng)酰胺在慢性腎病加重動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了慢性腎病合并動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純動(dòng)脈粥樣硬化小鼠相比，慢性腎病合并動(dòng)脈粥樣硬化小鼠血漿神經(jīng)酰胺水平明顯升高。在Cysltr2-/-小鼠和P2ry6-/-小鼠中，或通過(guò)使用這兩種受體的拮抗劑，在不影響血脂的情況下，均顯著減輕了慢性腎病加重的動(dòng)脈粥樣硬化。

最后，研究團(tuán)隊(duì)解析了神經(jīng)酰胺-CYSLTR2-Gq復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺C16:0以非典型的斜插式作用于CYSLTR2的配體結(jié)合口袋，該口袋進(jìn)一步分為一個(gè)保守的鞘氨醇鏈結(jié)合通道和一個(gè)可塑性的脂肪酸結(jié)合口袋。為未來(lái)靶向神經(jīng)酰胺受體的藥物開發(fā)提供了重要藍(lán)圖。

綜上所述，此項(xiàng)研究成果First鑒定出神經(jīng)酰胺的內(nèi)源性受體CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神經(jīng)酰胺通過(guò)激活受體、活化炎癥小體，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化以及慢性腎病相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)為破解脂質(zhì)殘余風(fēng)險(xiǎn)這一醫(yī)學(xué)難題提供了全新的“解題思路"，靶向神經(jīng)酰胺受體極有可能成為未來(lái)抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的關(guān)鍵突破口。

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原始文獻(xiàn)

Zhang, S., Lin, H., Wang, J. et al. Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-08792-8