小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）-腦巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸鹽脂質(zhì)體Clodronate Liposomes

小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中負(fù)責(zé)免疫功能的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，，遍布大腦和脊髓。小膠質(zhì)細(xì)胞約占腦內(nèi)細(xì)胞的 10-15%。作為腦定居巨噬細(xì)胞，它們充當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中第一種也是主要的主動(dòng)免疫防御形式。小膠質(zhì)細(xì)胞起源于卵黃囊，受到嚴(yán)格調(diào)控的分子過(guò)程。這些細(xì)胞（以及包括星形膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）分布在整個(gè) CNS 的大型不重疊區(qū)域。小膠質(zhì)細(xì)胞是整個(gè)大腦維護(hù)的關(guān)鍵細(xì)胞——它們不斷清除 CNS 中的斑塊、受損或不必要的神經(jīng)元和突觸以及傳染性病原體。由于這些過(guò)程必須有效以防止?jié)撛诘闹旅鼡p傷，因此小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì) CNS 中的哪怕是微小的病理變化也極為敏感。這種敏感性部分是通過(guò)鉀通道的存在實(shí)現(xiàn)的，這些鉀通道對(duì)細(xì)胞外鉀的哪怕是微小的變化都會(huì)作出反應(yīng)。最近的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞也是健康條件下維持正常大腦功能的關(guān)鍵因素。小膠質(zhì)細(xì)胞還通過(guò)直接的軀體接觸不斷監(jiān)測(cè)神經(jīng)元功能，并在需要時(shí)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

由于存在一系列內(nèi)皮細(xì)胞（稱為血腦屏障，BBB），大腦和脊髓構(gòu)成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，身體循環(huán)中的致病因素通常不會(huì)直接進(jìn)入大腦和脊髓。血腦屏障可防止大多數(shù)感染到達(dá)脆弱的神經(jīng)組織。當(dāng)傳染性病原體直接進(jìn)入大腦或穿過(guò)血腦屏障時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞必須迅速做出反應(yīng)，以減少炎癥并在傳染性病原體損害敏感的神經(jīng)組織之前將其消滅。由于缺乏來(lái)自身體其他部位的抗體（很少有抗體小到可以穿過(guò)血腦屏障），小膠質(zhì)細(xì)胞必須能夠識(shí)別異物、吞咽它們，并充當(dāng)激活T 細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞。除了吞噬異物和死細(xì)胞，釋放趨化因子和細(xì)胞因子之外，在神經(jīng)細(xì)胞的監(jiān)測(cè)、修剪突觸等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能表達(dá)方面也發(fā)揮著重要的作用。此外，雖然小膠質(zhì)細(xì)胞還有助于阿爾茨海默病和抑郁癥等神經(jīng)/精神疾病的功能恢復(fù)和病情抑制，但也會(huì)引起腦部炎癥，導(dǎo)致發(fā)病和病情惡化。

清除小膠質(zhì)細(xì)胞是研究小膠質(zhì)細(xì)胞作用的有效方法之一。清除小膠質(zhì)細(xì)胞后，通過(guò)transfer其他小膠質(zhì)細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)疾病治療的研究也在研究中。至今為止已有多種小膠質(zhì)細(xì)胞的清除方法。

基因操縱的遺傳法：

小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育所須的基因（PU.1、TGF-β、CSF-1R等）的突變遺傳改變修飾。對(duì)在小膠質(zhì)細(xì)胞中特異性表達(dá)白喉毒素受體的轉(zhuǎn)基因小鼠施用白喉毒素，可以選擇性地清除小膠質(zhì)細(xì)胞。白喉毒素可穿透血腦屏障（BBB），因此可通過(guò)腹腔給藥清除小膠質(zhì)細(xì)胞，但缺點(diǎn)是小膠質(zhì)細(xì)胞清除時(shí)間短。

化學(xué)試劑藥物法：

氯膦酸鹽脂質(zhì)體Clodronate Liposomes,氯膦酸鹽脂質(zhì)體會(huì)被小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬。被釋放到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的氯膦酸可抑制線粒體中的ADP/ATP轉(zhuǎn)運(yùn)酶，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，從而清除小膠質(zhì)細(xì)胞。雖然可快速清除小膠質(zhì)細(xì)胞，但因其不會(huì)穿透血腦屏障，需要立體定位直接向腦內(nèi)注射。

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