《Cell》：巨噬細(xì)胞調(diào)控記憶B細(xì)胞對(duì)疫苗回憶反應(yīng)

2025年4月28日，澳大利亞 Garvan 醫(yī)學(xué)研究所、新南威爾士大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，在國(guó)際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Macrophages direct location-dependent recall of B cell memory to vaccination"的研究性論文。該研究表明，當(dāng)接種疫苗時(shí)，淋巴結(jié)內(nèi)的CD169⁺被膜下竇巨噬細(xì)胞（CD169⁺subcapsularsinusmacrophages ：SSMs）會(huì)變得“活躍"。這些巨噬細(xì)胞隨后會(huì)引導(dǎo)記憶 B 細(xì)胞的定位，以便在同側(cè)手臂接種加強(qiáng)針時(shí)能更有效地作出反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)在接種疫苗的人群中得到了驗(yàn)證，為改進(jìn)疫苗接種方法提供了證據(jù)，也為提高疫苗效力提供了一種有前景的新方法。

疫苗通過(guò)誘導(dǎo)長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞（plasma cells：PC）分泌中和抗體以及生成記憶 B 細(xì)胞（memory Bcells：Bmem），從而預(yù)防反復(fù)感染和疾病。長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞已分化到終末階段，只能分泌靶向最初抗原的特異性和親和力固定的抗體。相比之下，Bmem 有可能在被膜下增殖灶（nsubcapsularproliferativefoci：SPF）中迅速分化為短壽命漿細(xì)胞，或者重新進(jìn)入次級(jí)生發(fā)中心（germinalcenters：GC），進(jìn)一步多樣化其 B 細(xì)胞受體（Bcellreceptor：BCR），以提高其對(duì)原始抗原的親和力，并擴(kuò)大其對(duì)抗原變體的特異性。后者對(duì)于弱交叉反應(yīng)性的記憶 B 細(xì)胞獲得針對(duì)快速變異的呼吸道病原體的更高親和力至關(guān)重要。因此，漿細(xì)胞（PC）與記憶 B 細(xì)胞（Bmem）之間的命運(yùn)抉擇對(duì)于疫苗接種的效果以及有效體液免疫的形成至關(guān)重要。

研究團(tuán)隊(duì)使用前沿活體成像技術(shù)，追蹤了記憶 B 細(xì)胞對(duì)小鼠模型蛋白抗原初免-加強(qiáng)免疫的遷移行為和細(xì)胞命運(yùn)變化，結(jié)果顯示，在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，記憶 B 細(xì)胞（Bmem）會(huì)遷移至引流淋巴結(jié)（dLN），并與駐留在此的CD169 ⁺被膜下竇巨噬細(xì)胞（SSM）發(fā)生相互作用。當(dāng)在相同部位注射加強(qiáng)針時(shí)，已處于警戒狀態(tài)的被激活的被膜下竇巨噬細(xì)胞（SSM）能高效捕獲抗原，并激活記憶 B 細(xì)胞以產(chǎn)生高質(zhì)量抗體。與在另一側(cè)的非引流淋巴結(jié)（ndLN）加強(qiáng)免疫相比，在同側(cè)引流淋巴結(jié)（dLN）加強(qiáng)免疫時(shí)，對(duì)第二次免疫的回憶反應(yīng)的質(zhì)量和數(shù)量顯著更高。使用抗 CSF1R 阻斷單克隆抗體（mAb）處理小鼠，發(fā)現(xiàn) SSMs 的耗竭會(huì)導(dǎo)致 dLN 中 Bmems 遠(yuǎn)離亞包膜龕，其遷移模式也變得與 ndLN 中的 Bmems 相似。這充分說(shuō)明 CSF1R 依賴的 SSMs 對(duì)于吸引和維持 dLN 中 Bmems 在亞包膜龕的位置至關(guān)重要 。對(duì)小鼠進(jìn)行同源加強(qiáng)免疫實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，加強(qiáng)免疫 dLN 比 ndLN 能產(chǎn)生更大的回憶反應(yīng)，更多的 Bmems 重新進(jìn)入 GCs。而且，在使用低親和力抗原進(jìn)行加強(qiáng)免疫時(shí)，這種差異更為顯著。這意味著 dLN 在對(duì)免疫原的回憶反應(yīng)上具有明顯優(yōu)勢(shì) 。

總之，這項(xiàng)研究突出了引流淋巴結(jié)包膜下微環(huán)境中包膜下竇巨噬細(xì)胞在控制記憶 B 細(xì)胞回憶反應(yīng)的數(shù)量和質(zhì)量方面的關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)疫苗設(shè)計(jì)和免疫記憶的理解具有重要意義，表明優(yōu)化記憶 B 細(xì)胞與包膜下竇巨噬細(xì)胞之間的相互作用，可能會(huì)提高疫苗效力。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.當(dāng)接種加強(qiáng)針時(shí)，引流淋巴結(jié)（dLN）中的記憶 B 細(xì)胞會(huì)重新進(jìn)入生發(fā)中心；

2.非引流淋巴結(jié)（ndLN）中循環(huán)的記憶 B 細(xì)胞在加強(qiáng)針時(shí)更傾向于分化為漿細(xì)胞；

3.引流淋巴結(jié)中被激活的被膜下竇巨噬細(xì)胞（SSM）可促進(jìn)駐留記憶 B 細(xì)胞重新進(jìn)入生發(fā)中心；

4.在同側(cè)手臂接種疫苗加強(qiáng)針能促進(jìn)生發(fā)中心的二次募集并加速抗體分泌。

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原始文獻(xiàn)

Dhenni et al., Macrophages direct location-dependent recall of B cell memory to vaccination, Cell (2025), doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.005