《Nature》：小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞和阿爾茨海默病受TIM-3調(diào)節(jié)

2025年4月9日，美國布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院Vijay K. Kuchroo、Oleg Butovsky研究團(tuán)隊(duì)，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease"的研究性論文。該研究表明TIM-3會助力小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)與功能平衡，然而TIM-3也會阻止細(xì)胞清除毒性β-淀粉樣蛋白（Aβ）的能力。因此對小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞來說，TIM-3更像一把“兩面劍"。研究在阿爾茨海默病（AD）小鼠中靶向敲除TIM-3編碼基因Havcr2后，成功改善了小鼠的認(rèn)知功能障礙，這也為全新的AD療法研發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)。

TIM-3全稱為T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，于2002年First被發(fā)現(xiàn)，由Havcr2編碼。這項(xiàng)新研究調(diào)查了TIM-3在小膠質(zhì)細(xì)胞中的功能（TIM-3只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)）。研究證實(shí)，TGFβ 信號是小膠質(zhì)細(xì)胞中TIM-3 表達(dá)的關(guān)鍵誘導(dǎo)因素。TIM-3 通過其羧基末端與SMAD2 和 TGFBR2 相互作用。這種相互作用促進(jìn)了TGFBR 介導(dǎo)的 SMAD2 磷酸化，從而增強(qiáng)了 TGFβ 信號，并維持了小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了 TGFβ 信號與小膠質(zhì)細(xì)胞中 TIM-3 之間一種此前未被認(rèn)識的調(diào)節(jié)回路。

敲除Havcr2的小膠質(zhì)細(xì)胞具有增強(qiáng)的吞噬能力，且基因表達(dá)特征與吞噬性小膠質(zhì)細(xì)胞（phagocytosing microglia）一致。

在小膠質(zhì)細(xì)胞中對 Havcr2 進(jìn)行基因敲除會顯著改變小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。這些 Havcr2 基因敲除的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出吞噬活性增強(qiáng)，吞噬作用是清除大腦中細(xì)胞碎片和病原體的關(guān)鍵過程。同時(shí)，它們呈現(xiàn)出神經(jīng)退行性小膠質(zhì)細(xì)胞表型（MGnD，也稱為疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞，DAM）的基因表達(dá)譜。這表明 TIM-3 在防止小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴±頎顟B(tài)中起著至關(guān)重要的作用。

在阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型（5×FAD 小鼠）中，對小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行 Havcr2 靶向敲除產(chǎn)生了有前景的結(jié)果。它減輕了認(rèn)知障礙（阿爾茨海默病的一個(gè)標(biāo)志性癥狀），并減少了淀粉樣蛋白 -β 病理變化。淀粉樣蛋白 -β 斑塊是阿爾茨海默病的主要病理特征，其積累與神經(jīng)退行性變密切相關(guān)。淀粉樣蛋白 -β 病理變化的減少表明，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞中的 TIM-3 可能是治療阿爾茨海默病的一種潛在策略。

單核 RNA 測序和單細(xì)胞 RNA 測序進(jìn)一步揭示了 Havcr2 基因敲除的小膠質(zhì)細(xì)胞中的分子變化。在 Havcr2 基因敲除的 5×FAD 小鼠中，鑒定出了一個(gè) MGnD 小膠質(zhì)細(xì)胞亞群。這些小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出促吞噬和抗炎基因的表達(dá)增加，而促炎基因的表達(dá)減少。這種的基因表達(dá)模式可能有助于解釋在這些小鼠中觀察到的認(rèn)知功能改善和淀粉樣蛋白 -β 病理變化減少的現(xiàn)象。

總之，這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了 TIM-3 是通過與 TGFβ 信號通路相互作用來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)。靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的 TIM-3在治療阿爾茨海默病方面具有巨大的潛力。通過調(diào)節(jié) TIM-3，有可能恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，減少淀粉樣蛋白 -β 斑塊的積累，并最終減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。這項(xiàng)研究為免疫檢查點(diǎn)分子在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用提供了有價(jià)值的見解，并為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的新療法指明了新方向。

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原始文獻(xiàn)

Kimura, K., Subramanian, A., Yin, Z. et al. Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease. Nature 641, 718–731 (2025).doi.org/10.1038/s41586-025-08852-z