氯膦酸二鈉脂質(zhì)體清除巨噬細(xì)胞降低CAR-T細(xì)胞療法細(xì)胞因子風(fēng)暴

CAR-T細(xì)胞療法：即嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（簡稱CAR-T）是通過提取患者血液里自身的免疫T細(xì)胞，在體外通過生物工程改造，在體外給T細(xì)胞裝上可以特定識別腫瘤細(xì)胞抗原的嵌合抗原受體（CAR），隨后將CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，CAR-T細(xì)胞借助CAR結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)識別患者體內(nèi)的特定癌細(xì)胞，與癌細(xì)胞結(jié)合后，再通過自我增值放大免疫療效，最終殺滅所有癌細(xì)胞。自2017年以來，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法，用于治療幾種血液類癌癥。

CAR-T細(xì)胞免疫療法在治療某些復(fù)發(fā)/難治性血液癌癥方面取得了令人矚目的成果，并且在過去十年中隨著免疫療法領(lǐng)域的發(fā)展而出現(xiàn)爆炸式增長。然而，CAR-T的毒副作用，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），仍然是CAR-T臨床應(yīng)用上的難題。

細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）的特征是IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子水平急劇升高，從而引起高熱、體重減輕、器官功能衰竭等一系列癥狀甚至是死亡。臨床上通常采用糖皮質(zhì)激素抑制CRS，但這種激素不僅能抑制CRS，還能抑制CAR-T細(xì)胞活性及患者的免疫系統(tǒng)。越來越多的研究表明，某些免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，參與了嚴(yán)重的CRS和神經(jīng)毒性。這些細(xì)胞是包括IL-6在內(nèi)的毒性細(xì)胞因子的主要來源。IL-6在CRS的發(fā)生、發(fā)展和治療中發(fā)揮重要作用，是導(dǎo)致患者因CRS發(fā)生生命危險的主要原因。IL-6R/IL-6阻斷抗體，例如siltuximab（IL-6抗體）和tocilizumab（IL-6受體抗體）已被廣泛用于治療CRS。

serum IL-6, a well-known biomarker of acute CAR-T cell toxicity such as cytokine release syndrome, was significantly elevated in CAR-T cell-treated mice

由于巨噬細(xì)胞是 IL-6 的主要生產(chǎn)者，使用氯膦酸鹽脂質(zhì)體來清除巨噬細(xì)胞。腹腔注射氯膦酸鹽脂質(zhì)體能有效消除巨噬細(xì)胞。腹腔注射，連續(xù)注射三天，每次注射200ul，也就是1mg。荷蘭Liposoma的Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體巨噬細(xì)胞清除劑的濃度是5mg/ml。清除效果見下圖。

Clodronate treatment effectively eliminates macrophages in vivo. Balb/c mice were treated intraperitoneally with clodronate liposomes (1 mg/head) for 3 consecutive days, and peritoneal lavage fluid was collected the next day. Macrophage depletion was confirmed by FACS staining with anti-F4/80.

在低劑量 CAR-T 細(xì)胞處理的小鼠中，體重減輕能更快的部分恢復(fù)

氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除巨噬細(xì)胞在嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)模型中心粒細(xì)胞功能研究，荷蘭Liposoma巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes見刊于Nature Communications：

論文信息：

論文題目：Improved safety of chimeric antigen receptor T cells indirectly targeting antigens via switchable adapters

期刊名稱：Nature Communications

時間期卷：15, Article number: 9917 (2024)

在線時間：2024年11月18日

DOI：doi.org/10.1038/s41467-024-53996-7

產(chǎn)品信息：

貨號：CP-005-005

規(guī)格：5ml+5ml

品牌：Liposoma

產(chǎn)地：荷蘭

名稱：Clodronate Liposomes and Control Liposomes

辦事處：Target Technology（靶點(diǎn)科技）

循環(huán)細(xì)胞因子水平升高是CRS診斷的指標(biāo)之一。促炎細(xì)胞因子——白細(xì)胞介素-6（IL-6）在CAR-T CRS和ICANS并發(fā)癥患者中升高顯著，表明IL-6在CRS和ICANS病程發(fā)展中起重要介導(dǎo)作用。CRS的發(fā)生標(biāo)志之一是免疫細(xì)胞過度活化引起的細(xì)胞因子水平升高，其中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是CRS中關(guān)鍵的白介素6（IL-6）來源。荷蘭Liposoma品牌的單核巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體，頻頻被Nature，Cell和Science國際期刊引用。該產(chǎn)品是研究單核巨噬細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞療法的有力工具。